Warfarissimo este o implementare matematică detaliată a modelului (concepţiei curente) de absorbţie, distribuţie, eliminare şi acţiune a anticoagulantelor cumarinice, model care integrează unele din rezultatele experimentale descrise în literatură.

Modelul farmacocinetic foloseşte două compartimente: unul reprezentând tractul digestiv şi unul reprezentând restul corpului. Compartimentul digestiv este folosit numai pentru absorbţie. Amestecul racemic al enantiomerilor (S) şi (R) de derivat cumarinic difuzează instantaneu în acest compartiment şi apoi trece complet în compartimentul corp cu un timp de înjumătăţire de 30'.

Ambele forme, (S) şi (R), sunt catabolizate prin hidroxilare de către patru enzime: CYP2C9, CYP2C19, CYP2A1 and CYP3A4. Contribuţia relativă a acestora pentru hidroxilarea fiecărui enantiomer se bazează pe rezultatele din [Lee & al., 2002], [Tassies & al., 2002] şi [Thijssen & al., 2000].

Utilizatorul poate ajusta doar nivelul de activitate al enzimei CYP2C9, ale cărei genotipuri sunt bine studiate. Nu am putut identifica referinţe bibliografice care să descrie activitatea in vivo a acestei enzime. Însă, dozele de întreţinere medii cu warfarină în functie de genotip sunt raportate în [Aithal et al., 1999], [Taube et al., 2000] şi [Margaglione et al., 2000] iar pentru acenocumarol în [Tassies et al., 2002].

Am identificat, prin simulări repetate, valorile in vivo de activitate a enzimei CYP2C9 care ar corespunde dozelor de întreţinere menţionate în literatură. Notând cu 1.0 activitatea genotipului *1*1 am găsit că, în medie, o activitate a CYP2C9 de 0.7 ar corespunde genotipului *1*2 iar una de 0.4 genotipului *1*3. Ar putea exista un grad de variabilitate interindividuală a nivelului de activitate al CYP2C9 la subiecţi cu acelaşi genotip.

Modelul nostru presupune că există o sursă constantă de precursori ai factorilor de coagulare. Gama-carboxilarea acestora la factori activi este presupusă a se produce simultan cu reducerea Vit-K₁H₂ la Vit-K₁-2,3-O. Viteza de reacţie a gama-carboxilării este corespunzătoare timpului de înjumătăţire al fiecăreia dintre factorii de coagulare, menţionat în [Hardmann & Limbird, 2002].

Vit-K₁-2,3-O este redusă din nou la Vit-K₁H₂ de către un sistem enzimatic care nu este inhibat de cumarinice şi de către o vitamin K epoxid reductază (VKOR), mai activă, care care este inhibată de derivaţii cumarinici [Cain & al., 1997]. VKOR este legată ireversibil de warfarină [Fasco & al., 1982].

Constantele reacţiilor de mai sus au fost ajustate astfel încât variaţia în timp a nivelului factorilor de coagulare circulanţi la un om de 70 de kg cu genotip *1*1 au corespuns mediei valorilor din [D'Angelo & al., 2002] la administrarea aceluiaşi regim de administrare. Relaţia între nivelul factorilor circulanţi şi INR a fost de asemenea stabilită ca să reproducă rezultatele din [D'Angelo & al., 2002].

Aceste mecanisme au fost implementate sub forma unui sistem de ecuaţii diferenţiale ordinare.

^*Vom folosi adresa dvs. doar pentru a vă răspunde la mesaj