Warfarissimo este o implementare matematica detaliata a modelului (conceptiei curente) de absorbtie, distributie, eliminare si actiune a anticoagulantelor cumarinice, model care integreaza unele din rezultatele experimentale descrise in literatura.

Modelul farmacocinetic foloseste doua compartimente: unul reprezentand tractul digestiv si unul reprezentand restul corpului. Compartimentul digestiv este folosit numai pentru absorbtie. Amestecul racemic al enantiomerilor (S) si (R) de derivat cumarinic difuzeaza instantaneu in acest compartiment si apoi trece complet in compartimentul corp cu un timp de injumatatire de 30'.

Ambele forme, (S) si (R), sunt catabolizate prin hidroxilare de catre patru enzime: CYP2C9, CYP2C19, CYP2A1 and CYP3A4. Contributia relativa a acestora pentru hidroxilarea fiecarui enantiomer se bazeaza pe rezultatele din [Lee & al., 2002], [Tassies & al., 2002] si [Thijssen & al., 2000].

Utilizatorul poate ajusta doar nivelul de activitate al enzimei CYP2C9, ale carei genotipuri sunt bine studiate. Nu am putut identifica referinte bibliografice care sa descrie activitatea in vivo a acestei enzime. Însa, dozele de intretinere medii cu warfarina in functie de genotip sunt raportate in [Aithal et al., 1999], [Taube et al., 2000] si [Margaglione et al., 2000] iar pentru acenocumarol in [Tassies et al., 2002].

Am identificat, prin simulari repetate, valorile in vivo de activitate a enzimei CYP2C9 care ar corespunde dozelor de intretinere mentionate in literatura. Notand cu 1.0 activitatea genotipului *1*1 am gasit ca, in medie, o activitate a CYP2C9 de 0.7 ar corespunde genotipului *1*2 iar una de 0.4 genotipului *1*3. Ar putea exista un grad de variabilitate interindividuala a nivelului de activitate al CYP2C9 la subiecti cu acelasi genotip.

Modelul nostru presupune ca exista o sursa constanta de precursori ai factorilor de coagulare. Gama-carboxilarea acestora la factori activi este presupusa a se produce simultan cu reducerea Vit-K₁H₂ la Vit-K₁-2,3-O. Viteza de reactie a gama-carboxilarii este corespunzatoare timpului de injumatatire al fiecareia dintre factorii de coagulare, mentionat in [Hardmann & Limbird, 2002].

Vit-K₁-2,3-O este redusa din nou la Vit-K₁H₂ de catre un sistem enzimatic care nu este inhibat de cumarinice si de catre o vitamin K epoxid reductaza (VKOR), mai activa, care care este inhibata de derivatii cumarinici [Cain & al., 1997]. VKOR este legata ireversibil de warfarina [Fasco & al., 1982].

Constantele reactiilor de mai sus au fost ajustate astfel incat variatia in timp a nivelului factorilor de coagulare circulanti la un om de 70 de kg cu genotip *1*1 au corespuns mediei valorilor din [D'Angelo & al., 2002] la administrarea aceluiasi regim de administrare. Relatia intre nivelul factorilor circulanti si INR a fost de asemenea stabilita ca sa reproduca rezultatele din [D'Angelo & al., 2002].

Aceste mecanisme au fost implementate sub forma unui sistem de ecuatii diferentiale ordinare.

^*Vom folosi adresa dvs doar pentru a va raspunde la mesaj.