Warfarissimo este o implementare matematică detaliată a modelului (concepției curente) de absorbție, distribuție, eliminare și acțiune a anticoagulantelor cumarinice, model care integrează unele din rezultatele experimentale descrise în literatură.
Modelul farmacocinetic folosește două compartimente: unul reprezentând tractul digestiv și unul reprezentând restul corpului. Compartimentul digestiv este folosit numai pentru absorbție. Amestecul racemic al enantiomerilor (S) și (R) de derivat cumarinic difuzează instantaneu în acest compartiment și apoi trece complet în compartimentul `corp' cu un timp de înjumătățire de 30'.
Ambele forme, (S) și (R), sunt catabolizate prin hidroxilare de către patru enzime: CYP2C9, CYP2C19, CYP2A1 and CYP3A4. Contribuția relativă a acestora pentru hidroxilarea fiecărui enantiomer se bazează pe rezultatele din [Lee & al., 2002], [Tassies & al., 2002] și [Thijssen & al., 2000].
Utilizatorul poate ajusta doar nivelul de activitate al enzimei CYP2C9, ale cărei genotipuri sunt bine studiate. Nu am putut identifica referințe bibliografice care să descrie activitatea in vivo a acestei enzime. Însă, dozele de întreținere medii cu warfarină în functie de genotip sunt raportate în [Aithal et al., 1999], [Taube et al., 2000] și [Margaglione et al., 2000] iar pentru acenocumarol în [Tassies et al., 2002].
Am identificat, prin simulări repetate, valorile in vivo de activitate a enzimei CYP2C9 care ar corespunde dozelor de întreținere menționate în literatură. Notând cu 1.0 activitatea genotipului *1*1 am găsit că, în medie, o activitate a CYP2C9 de 0.7 ar corespunde genotipului *1*2 iar una de 0.4 genotipului *1*3. Ar putea exista un grad de variabilitate interindividuală a nivelului de activitate al CYP2C9 la subiecți cu același genotip.
Modelul nostru presupune că există o sursă constantă de precursori ai factorilor de coagulare. Gama-carboxilarea acestora la factori activi este presupusă a se produce simultan cu reducerea Vit-K1H2 la Vit-K1-2,3-O. Viteza de reacție a gama-carboxilării este corespunzătoare timpului de înjumătățire al fiecăreia dintre factorii de coagulare, menționat în [Hardmann & Limbird, 2002].
Vit-K1-2,3-O este redusă din nou la Vit-K1H2 de către un sistem enzimatic care nu este inhibat de cumarinice și de către o vitamin K epoxid reductază (VKOR), mai activă, care care este inhibată de derivații cumarinici [Cain & al., 1997]. VKOR este legată ireversibil de warfarină [Fasco & al., 1982].
Constantele reacțiilor de mai sus au fost ajustate astfel încât variația în timp a nivelului factorilor de coagulare circulanți la un om de 70 de kg cu genotip *1*1 au corespuns mediei valorilor din [D'Angelo & al., 2002] la administrarea aceluiași regim de administrare. Relația între nivelul factorilor circulanți și INR a fost de asemenea stabilită ca să reproducă rezultatele din [D'Angelo & al., 2002].
Aceste mecanisme au fost implementate sub forma unui sistem de ecuații diferențiale ordinare.