Consecințe cantitative ale modelului farmacologic
al acțiunii anticoagulantelor orale explorate prin simulare computerizată
A.D. Corlan1, I. Corlan2,
C. Constantinescu2. Terapeutică, Farmacologie
și Toxicologie Clinică 2003, 7(3), 39-54.
1
Academia de Stiinte Medicale, Unitate de cercetare
Cardiologie, SUUB
2UMF Carol Davila, Bucuresti
REZUMAT: Controlul răspunsului terapeutic la administrarea anticoagulantelor orale constituie o problemă încă nerezolvată satisfăcător, peste 6% din pacienții anticoagulați suferind anual un eveniment hemoragic major, aproape 1% decedând ca urmare a tratamentului, iar nivelul de anticoagulare fiind menținut între limite terapeutice, în ansamblu, doar 60% din timp.
Numeroase studii recente prezintă rezultate cantitative ale unor aspecte izolate de farmacocinetică și farmacodinamică a anticoagulantelor orale. Sistemul de simulare prezentat în această lucrare integrează rezultatele privind: absorbția și distribuția enantiomerilor R și S ai acenocumarolului și warfarinei, varietățile genetice ale eliminării acestora datorate mutațiilor genetice ale citocromului P-450 (CYP2C9), efectul asupra vitamin-K1-2,3-epoxid reductazei și modificările cantitative în metabolismul vitaminei K, efectul scăderii concentrației vitaminei-KH2 asupra sintezei factorilor II, VII, IX și X, proteinei C și proteinei S, efectul sintezei și eliminării diferite a acestora asupra valorii raportului INR.
Cu acest simulator sunt explorate prin prisma efectului asupra INR scenarii de administrare a anticoagulantelor orale cu diverse regimuri în funcție de parametri genetici și constituționali. S-a putut reproduce evoluția obișnuită, la majoritatea pacienților, a INR-ului sub tratament. Scăderea activității CYP2C9 s-a însoțit de schimbarea raportului între concentrațiile plasmatice de enantiomeri S- și R-warfarină, conform literaturii. Simularea administrării de regimuri de întreținere de acenocumarol cu doză variabilă de la o zi la alta, cum ar fi 2-2-2-2-1, precum și neadministrarea dozelor la ore fixe au avut drept efect o creștere a oscilațiilor INR în cursul tratamentului de întreținere de până la trei ori față de administrarea unei doze fixe la o oră fixă.